Mark ở vũ trụ khácENMark học AI
Mark ở vũ trụ khác Thí nghiệm nổi tiếng · Y học · Tâm lý học

Giả dược

viên đường ≠ thuốc thật?

The Placebo Effect · Henry Beecher 1955, Ted Kaptchuk 2008, Hróbjartsson và Gøtzsche 2001–2010

Người làmHenry Beecher · Ted Kaptchuk · Asbjørn Hróbjartsson và Peter Gøtzsche
Thời gian1955 · bị đọc lại 1997, 2001 · bóc tách 2008–2021
Quy mô262 người ở thử nghiệm Kaptchuk; 234 thử nghiệm trong tổng quan Cochrane 2010
Kết luậncó thật nhưng nhỏ, chủ yếu ở cảm nhận như đau · độ vững 6 / 10
Đọc lại trong 1 phút

Tinh hoa

"35% khỏi nhờ thuốc giả"Con số của Beecher năm 1955, gộp 15 nghiên cứu, 1.082 người. Đọc lại thì phần lớn là bệnh tự đỡ.
Khá lên ≠ nhờ viên thuốcNgười ta đi khám lúc tệ nhất, nên sau đó thường tự đỡ hơn. Muốn biết, phải so với nhóm không chữa gì.
So với không chữa: nhỏ114 thử nghiệm: không tác dụng trên kết cục "khỏi hay không"; tác dụng nhỏ trên cảm nhận, nhất là đau (Hróbjartsson và Gøtzsche, 2001).
Sự ân cần là một phần của "thuốc"Châm cứu giả: thấy đỡ 28% (chờ), 44% (làm lạnh lùng), 62% (làm ân cần) (Kaptchuk, 2008).
Mặt tối: noceboSợ tác dụng phụ cũng gây triệu chứng: 90% khó chịu khi uống statin cũng xuất hiện với viên giả (SAMSON, 2020–2021).
Phần 1

Câu hỏi của thí nghiệm

Một viên thuốc không có hoạt chất có làm người ta khỏe hơn không? Câu trả lời hiện nay: có, nhưng nhỏ hơn nhiều so với lời đồn, chủ yếu ở những gì người bệnh tự cảm nhận (đau, khó chịu), và phần lớn "hiệu quả" ta thấy ở nhóm uống giả dược thật ra là bệnh tự đỡ.

1955"Giả dược mạnh mẽ"Beecher gộp 15 nghiên cứu: trung bình 35% người thấy đỡ chỉ nhờ thuốc giả.
→
1997 và 2001"Giả dược bất lực?"Đọc lại Beecher: không thấy hiệu ứng thật. So với nhóm không chữa: chỉ nhỏ, ở cảm nhận.
→
2008 đến nayBóc tách từng phầnSự ân cần, giá tiền, kỳ vọng, nỗi sợ: cái nào tạo ra phần nào.
Phần 2

Thí nghiệm diễn ra thế nào

Thí nghiệm bóc tách nổi tiếng nhất: Kaptchuk và cộng sự, Harvard, 2008. 262 người bị hội chứng ruột kích thích (Kaptchuk và cộng sự, 2008).

262 người bị hội chứng ruột kích thích được chia ngẫu nhiên vào ba nhóm trong ba tuần: nhóm chờ, chỉ được theo dõi; nhóm châm cứu giả làm lạnh lùng, người làm chỉ nói vài câu cần thiết; nhóm châm cứu giả ân cần, người làm hỏi han, lắng nghe, tỏ ra tự tin. Kim châm cứu giả co vào cán, không đâm vào da. 262người 1 · Danh sách chờchỉ được theo dõi, chưa chữa gì 2 · Châm cứu giả, làm "lạnh lùng"người làm chỉ nói những câu cần thiết 3 · Châm cứu giả, làm "ân cần"hỏi han, lắng nghe, tỏ ra ấm áp và tự tin kim giả co vào cán như kim sân khấu, không đâm vào da
Ý tưởng: thêm từng "lớp" một. Nhóm 1 cho thấy bệnh tự đỡ bao nhiêu. Nhóm 2 thêm nghi thức chữa bệnh. Nhóm 3 thêm sự ân cần. Chênh lệch giữa các nhóm là phần mỗi lớp đóng góp (Kaptchuk và cộng sự, BMJ 2008).
Kỳ 1

Huyền thoại 35%

Beecher 1955tự khỏihồi quy về trung bình114 thử nghiệm
Kỳ 2

Giả dược làm được gì thật

sự ân cầngiá tiềnchất giảm đau tự nhiênmổ giả
Kỳ 3

Nocebo và bài học

statinlời đồn, sự thậtnhóm đối chứng ở chỗ làm
Phần 3

Khái niệm chính

"Đáp ứng với giả dược" khác "tác dụng của giả dược"

placebo response vs placebo effectkhái niệm
Mức khá lên của nhóm uống giả dược gồm nhiều phần: bệnh tự đỡ theo thời gian; hồi quy về trung bình; cách người bệnh trả lời câu hỏi; các cách chữa khác dùng song song; và phần còn lại mới là tác dụng thật của giả dược. Độ dài các phần là minh họa. Nhóm uống giả dược khá lên bao nhiêu = tổng của: bệnh tự đỡ hồi quy về trung bình cách trả lời khác giả dược nhóm "không chữa gì" cũng có những phần này phần thật Muốn tách phần thật: so nhóm giả dược với nhóm không chữa gì, không phải với lúc trước khi uống.
Đây là chỗ hay bị nhầm nhất. Khi đọc "40% người uống giả dược thấy đỡ", con số đó là đáp ứng của cả nhóm, gồm cả những người sẽ đỡ dù không uống gì. Độ dài các phần trong hình là minh họa, tỉ lệ thật khác nhau theo từng bệnh.

Hồi quy về trung bình

regression to the meanthống kê
Một đường đau lên xuống theo ngày quanh một mức trung bình. Người ta thường đi khám ở đỉnh cơn đau. Sau đó, dù có uống gì hay không, cơn đau thường quay về gần mức trung bình, nên trông như thuốc có tác dụng. Đường là minh họa. mức đau trung bình đỉnh cơn đau: đi khám, uống thuốc tuần sau đỡ hơn: nhờ thuốc, hay tự về mức cũ? đường đau là minh họa
Người ta đi khám lúc tệ nhất. Từ đỉnh, đường gần như chỉ có thể đi xuống. Đây là lý do một thử nghiệm không có nhóm so sánh gần như luôn "thấy hiệu quả".

Nghi thức và sự ân cần

ritual · therapeutic relationshipKaptchuk và cộng sự, BMJ 2008
Tỉ lệ người thấy triệu chứng đỡ đủ sau 3 tuần: danh sách chờ 28%, châm cứu giả làm lạnh lùng 44%, châm cứu giả làm ân cần 62%. 050%100% 28%danh sách chờ 44%giả, lạnh lùng 62%giả, ân cần
Cùng một cây kim giả, khác nhau ở cách đối xử. Tỉ lệ người báo "đỡ đủ" tăng theo từng lớp thêm vào (xu hướng p < 0,001). Lưu ý: đây là cảm nhận tự báo cáo, và người tham gia biết họ được đối xử ra sao (Kaptchuk và cộng sự, 2008).

Kỳ vọng: giá tiền và chất giảm đau tự nhiên

expectation · endogenous opioidsWaber và cộng sự 2008 · Levine và cộng sự 1978

Viên đắt "giảm đau" hơn

82 người khỏe bị sốc điện nhẹ, uống cùng một viên giả. Nghe giá 2,50 USD: 85% thấy đỡ đau. Nghe giá 0,10 USD: 61% (Waber và cộng sự, 2008).

Não tự tiết chất giảm đau

Bệnh nhân nhổ răng khôn được tiêm naloxone, chất chặn thuốc giảm đau loại opioid. Người vốn đỡ đau nhờ giả dược thì đau trở lại (Levine và cộng sự, 1978).

Ý chính

Với cảm nhận đau, kỳ vọng có đường đi sinh học thật. Đây là phần vững nhất của hiệu ứng giả dược.

Mổ giả

sham surgeryMoseley và cộng sự, NEJM 2002
180 người thoái hóa khớp gối chia ba nhóm: nội soi rửa và cắt lọc, nội soi rửa, mổ giả chỉ rạch da. Điểm đau gối sau 1 năm (thang 0 đến 100, cao là đau hơn): mổ giả 48,9; rửa 54,8; cắt lọc 51,7. Không nhóm mổ thật nào đỡ đau hơn mổ giả. mổ giả (rạch da) 48,9 nội soi rửa 54,8 rửa và cắt lọc 51,7 điểm đau gối sau 1 năm, thang 0–100, cao là đau hơn · khoảng 60 người mỗi nhóm
Giả dược ở đây là công cụ, không phải thuốc. Nhờ nhóm mổ giả, người ta biết một ca mổ phổ biến không giúp gì hơn cho thoái hóa gối. Người bệnh và người chấm đều không biết ai được mổ thật (Moseley và cộng sự, 2002; số liệu điểm đau qua bản tóm tắt WikiJournalClub).

Nocebo: mặt tối của kỳ vọng

nocebo effectthử nghiệm SAMSON, 2020–2021
60 người từng bỏ statin vì tác dụng phụ, mỗi người uống luân phiên trong 12 tháng: tháng không uống gì, tháng uống viên giả, tháng uống statin. Điểm khó chịu trung bình: không uống 8,0; viên giả 15,4; statin 16,3. Khoảng 90% khó chịu khi uống statin cũng xuất hiện khi uống viên giả. 8,0tháng không uống 15,4tháng viên giả 16,3tháng statin điểm khó chịu trung bình (0–100), 60 người tự đổi lọ mỗi tháng
Viên giả gây khó chịu gần bằng thuốc thật. Tỉ số nocebo khoảng 90%: chín phần mười khó chịu khi uống statin cũng xuất hiện với viên giả. Sau thử nghiệm, 30 trên 60 người uống lại statin (Wood và cộng sự, NEJM 2020; Howard và cộng sự, JACC 2021).
Phần 4

Kiểm chứng: tin được đến đâu

10 điều hay được nói về giả dược, đối chiếu với nghiên cứu gốc và các tổng quan. Bấm từng dòng để xem lý do.

VỮNGNgười trong nhóm uống giả dược thường khá lên rõ rệt

Đúng, nhưng đó là "đáp ứng", gồm cả bệnh tự đỡ và hồi quy về trung bình. Trong thử nghiệm Kaptchuk, ngay nhóm chỉ ngồi chờ cũng có 28% thấy đỡ (Kaptchuk và cộng sự, 2008).

VỮNGGiả dược làm giảm cảm nhận đau, ở mức nhỏ đến vừa

Tổng quan 114 thử nghiệm so giả dược với không chữa: có lợi ích nhỏ trên các kết cục đo liên tục (chênh lệch chuẩn hóa −0,28), tập trung ở đau và kết cục tự báo cáo (Hróbjartsson và Gøtzsche, 2001). Naloxone làm mất hiệu ứng giảm đau ở người đáp ứng, cho thấy có đường đi sinh học (Levine và cộng sự, 1978).

VỮNGNocebo có thật: lo về tác dụng phụ có thể gây ra triệu chứng

Thử nghiệm SAMSON: điểm khó chịu tháng viên giả 15,4, tháng statin 16,3, tháng không uống 8,0; tỉ số nocebo khoảng 90% (Wood và cộng sự, 2020; Howard và cộng sự, 2021). Mẫu 60 người, nhưng thiết kế mù đôi, mỗi người tự so với chính mình.

VỮNGMuốn biết một cách chữa có tác dụng, phải so với giả dược

Mổ giả cho thoái hóa gối: nội soi không đỡ đau hơn mổ giả sau 1 và 2 năm (Moseley và cộng sự, 2002, 180 người). Không có nhóm giả, ca mổ này trông như rất hiệu quả.

THẬN TRỌNGSự ân cần của người chữa làm tăng hiệu quả (28% → 44% → 62%)

Một thử nghiệm, 262 người, một bệnh (ruột kích thích), kết quả tự báo cáo và người tham gia không thể "mù" về cách mình được đối xử. Hướng kết quả hợp lý, độ lớn cần thêm nghiên cứu (Kaptchuk và cộng sự, 2008).

THẬN TRỌNGThuốc giả đắt tiền hiệu quả hơn thuốc giả rẻ (85% so với 61%)

Thư nghiên cứu ngắn, 82 người khỏe, đau do sốc điện trong phòng thí nghiệm (Waber và cộng sự, 2008). Chính tác giả gọi đây là thí nghiệm nhỏ và đơn giản. Thú vị, chưa nên áp lên người bệnh thật.

THẬN TRỌNGGiả dược vẫn có tác dụng dù người uống biết đó là giả

Giả dược "mở" cho 80 người bị ruột kích thích: khoảng 60% thấy đỡ đủ so với khoảng 35–37% ở nhóm không chữa (Kaptchuk và cộng sự, 2010; con số qua nguồn trích lại). Mẫu nhỏ, kết quả tự báo cáo, không thể làm mù, theo dõi chỉ 3 tuần.

THẬN TRỌNGHiệu ứng giả dược đang mạnh lên theo thời gian

84 thử nghiệm thuốc giảm đau thần kinh 1990–2013: đáp ứng với giả dược tăng, nhưng chỉ ở các thử nghiệm tại Mỹ, nơi thử nghiệm ngày càng lớn và dài hơn (Tuttle và cộng sự, 2015). Có thể do cách làm thử nghiệm hơn là do giả dược "mạnh lên".

SAI"35% bệnh nhân khỏi bệnh nhờ giả dược"

Con số trung bình 35,2% của Beecher (1955) đến từ 15 nghiên cứu, 1.082 người. Kienle và Kiene (1997) đọc lại từng nghiên cứu và không thấy bằng chứng hiệu ứng giả dược ở nghiên cứu nào: phần đỡ hơn đến từ bệnh tự đỡ, hồi quy về trung bình, cách chữa song song và trích dẫn sai.

SAITin là khỏi: giả dược chữa được bệnh thật như khối u, nhiễm trùng

Với kết cục "khỏi hay không" (nhị phân), giả dược không có tác dụng đáng kể, dù kết cục đó do người bệnh tự báo hay đo khách quan (Hróbjartsson và Gøtzsche, 2001: tỉ số nguy cơ 0,95, khoảng tin cậy 0,88–1,02). Tổng quan Cochrane 2010 với 234 thử nghiệm kết luận giả dược không có tác dụng lâm sàng quan trọng nói chung.

Phần 5

Đánh giá

Hiệu ứng có thật ở cảm nhận
3,5/5
Con số 35% của Beecher
1/5
Các thử nghiệm bóc tách
3/5
Giá trị bài học
4,5/5
Điểm mạnh
  • Hàng trăm thử nghiệm có nhóm không chữa để so
  • Có cơ chế sinh học với đau (naloxone)
  • Nocebo được đo bằng thiết kế mù đôi
Điểm yếu
  • Phần lớn tác dụng nằm ở kết cục tự báo cáo, dễ lệch
  • Nhiều thí nghiệm nổi tiếng chỉ vài chục đến vài trăm người
  • Chỉ 16 trên 234 thử nghiệm trong tổng quan Cochrane có nguy cơ sai lệch thấp

Độ vững 6/10. Giả dược không chữa được bệnh, nhưng làm thay đổi cảm nhận, nhất là đau. Bài học lớn hơn nằm ở chỗ khác: phần lớn cái "khá lên" ta thấy sẽ xảy ra dù không làm gì.

Xem thêm: câu chuyện chiến trường của Beecher

Câu chuyện hay được kể: trong Thế chiến II, hết morphine, một y tá tiêm nước muối cho thương binh, và người lính vẫn đỡ đau. Beecher kể lại và từ đó nghiên cứu giả dược.

Một số nhà phê bình cho rằng câu chuyện này khó kiểm chứng: Mark chưa tìm được ghi chép gốc của chính Beecher về nó, chỉ thấy ở các bài kể lại. Nên coi đây là giai thoại.

Phần chắc chắn là bài báo năm 1955 "The Powerful Placebo" trên JAMA, nơi con số 35% ra đời và được trích dẫn hàng chục năm.

Phần 6

Bài học áp dụng: đo hiệu quả thật của một thay đổi

Kỹ năng làm việc: trước khi khen một sáng kiến, công cụ hay khóa đào tạo, hỏi "so với cái gì?", và dùng phần "ân cần" một cách có ý thức.

Bốn bước: so với cái gì, tức là có nhóm không đổi để so; tránh đo từ lúc tệ nhất; đo thứ khách quan bên cạnh cảm nhận; nói về rủi ro một cách cân bằng để tránh nocebo. 1 · so với cái gì?thí điểm một nửa nhómnửa kia giữ cách cũ 2 · đừng đo từ đáytháng tệ nhấttháng sau thường tự khá 3 · đo cả số cứngsố lỗi, thời giankhông chỉ "thấy hài lòng" 4 · nói rủi ro cân bằngtránh nocebonói cả điều sẽ ổn Phần "ân cần" là thật với cảm nhận: hãy dùng nó, nhưng đừng nhầm nó với hiệu quả của công cụ.
Nhóm đối chứng là phát minh lớn nhất của câu chuyện giả dược. Ở chỗ làm, nó có thể đơn giản là: thử ở một đội trước, giữ đội khác như cũ, rồi so cùng một con số.
Tình huốngKết luận dễ saiCách kiểm tra như thử nghiệm
Khóa đào tạo mới"Sau khóa học, ai cũng nói thấy tự tin hơn. Hiệu quả!"So số lỗi hoặc doanh số 2 tháng của đội đã học với đội chưa học.
Đổi quy trình sau tháng tệ"Tháng 3 lỗi kỷ lục, tháng 4 đổi quy trình, lỗi giảm một nửa."Xem lỗi những tháng trước tháng 3: có thể tháng 4 chỉ quay về mức thường.
Báo tin thay đổi lớnChỉ liệt kê rủi ro: "có thể chậm, có thể lỗi, có thể mất dữ liệu".Nói rủi ro kèm tỉ lệ thật và việc đã chuẩn bị, để nỗi lo không tự tạo ra "triệu chứng".
Hỏi "so với cái gì?"Một con số tăng chưa nói lên gì nếu không có nhóm để so.
Cẩn thận sau tháng tệ nhấtMọi thay đổi làm lúc đó đều trông như hiệu quả.
Ân cần là thậtCách triển khai làm người ta thấy tốt hơn. Dùng nó, nhưng đo riêng.
Coi chừng noceboBáo rủi ro cân bằng, tránh gieo nỗi lo không có cơ sở.
Câu hỏi không phải "có đỡ hơn không", mà là "có đỡ hơn so với không làm gì không".Diễn ý tinh thần của các tổng quan so giả dược với không chữa (Hróbjartsson và Gøtzsche, 2001), không phải trích nguyên văn.
Phần 7

Đọc tiếp

Hróbjartsson và Gøtzsche, "Is the placebo powerless?" (NEJM, 2001)Bài gây chấn động: so giả dược với không chữa gì. Đọc phần tóm tắt và bảng kết quả trước.
Kaptchuk và cộng sự, "Components of placebo effect" (BMJ, 2008)Thí nghiệm bóc tách ba lớp: chờ, nghi thức, sự ân cần.
Henry Beecher, "The Powerful Placebo" (JAMA, 1955)Nơi con số 35% ra đời. Đọc kèm bài phê bình của Kienle và Kiene (1997).
Lầm tưởng phổ biến #10: Ăn đường làm trẻ tăng độngỞ góc này: thử nghiệm có nhóm giả dược phá một lầm tưởng, và lời dặn trước đổi cách cha mẹ nhìn con.
Phần 8

Nguồn số liệu

Mọi con số trong bài, bộ ảnh Facebook và chú thích đều lấy từ các nguồn dưới đây. Mạng làm việc của Mark chặn trang các tạp chí, nên số liệu được đối chiếu qua tóm tắt bài báo (PubMed, trang tạp chí) và tin khoa học; chỗ nào chỉ thấy ở nguồn trích lại đều ghi rõ.

Beecher (1955)“The powerful placebo”, JAMA 159(17), 1602–1606 · Số liệu dùng: 15 nghiên cứu, 1.082 người, trung bình 35,2% thấy đỡ nhờ giả dược
Kienle và Kiene (1997)“The powerful placebo effect: fact or fiction?”, Journal of Clinical Epidemiology 50(12), 1311–1318 · Số liệu dùng: không thấy bằng chứng hiệu ứng giả dược ở nghiên cứu nào Beecher trích; nguyên nhân: tự đỡ, hồi quy về trung bình, chữa song song, trích sai
Hróbjartsson và Gøtzsche (2001)“Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment”, New England Journal of Medicine 344, 1594–1602 · Số liệu dùng: 114 thử nghiệm (32 kết cục nhị phân, 3.795 người; 82 kết cục liên tục, 4.730 người); tỉ số nguy cơ 0,95 (0,88–1,02); chênh lệch chuẩn hóa −0,28 (−0,38 đến −0,19), tập trung ở đau và kết cục tự báo cáo
Hróbjartsson và Gøtzsche (2010)“Placebo interventions for all clinical conditions”, Cochrane Database of Systematic Reviews, CD003974 · Số liệu dùng: 234 thử nghiệm, 60 bệnh, có dữ liệu ở 202; chỉ 16 thử nghiệm (8%) nguy cơ sai lệch thấp; không có tác dụng lâm sàng quan trọng nói chung, có thể có tác dụng trên kết cục tự báo cáo, nhất là đau
Kaptchuk và cộng sự (2008)“Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome”, BMJ 336, 999–1003 · Số liệu dùng: 262 người, 3 tuần; đỡ đủ 28% (chờ), 44% (giả, lạnh lùng), 62% (giả, ân cần), xu hướng p < 0,001
Kaptchuk và cộng sự (2010)“Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome”, PLoS ONE 5(12), e15591 · Số liệu dùng: 80 người, 21 ngày; khoảng 60% so với khoảng 35–37% thấy đỡ đủ (nguồn trích lại: tin HealthDay 2010 và các đề cương nghiên cứu sau, hai nguồn lệch nhau vài điểm)
Waber, Shiv, Carmon và Ariely (2008)“Commercial features of placebo and therapeutic efficacy”, JAMA 299(9), 1016–1017 · Số liệu dùng: 82 người; giá 2,50 USD: 85% thấy đỡ đau; 0,10 USD: 61% (qua tin của Đại học Duke và MIT, 2008)
Levine, Gordon và Fields (1978)“The mechanism of placebo analgesia”, The Lancet 2(8091), 654–657 · Số liệu dùng: không dùng số; naloxone làm tăng đau ở người đáp ứng với giả dược sau nhổ răng khôn
Moseley và cộng sự (2002)“A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee”, New England Journal of Medicine 347, 81–88 · Số liệu dùng: 180 người (59, 61, 60 mỗi nhóm), 165 hoàn thành; điểm đau gối sau 1 năm 48,9 (mổ giả), 54,8 (rửa), 51,7 (cắt lọc) (qua bản tóm tắt WikiJournalClub)
Wood và cộng sự (2020); Howard và cộng sự (2021)“N-of-1 trial of a statin, placebo, or no treatment to assess side effects”, New England Journal of Medicine 383, 2182–2184; bài đầy đủ trên Journal of the American College of Cardiology 78(12), 2021 · Số liệu dùng: 60 người, 12 tháng; điểm khó chịu 8,0 (không uống), 15,4 (viên giả), 16,3 (statin); tỉ số nocebo khoảng 90%; 30/60 người uống lại statin
Tuttle và cộng sự (2015)“Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain”, Pain 156(12), 2616–2626 · Số liệu dùng: 84 thử nghiệm 1990–2013; đáp ứng với giả dược tăng chỉ ở thử nghiệm tại Mỹ